Inleiding

Het is de moeite waard om even te kijken naar de weg die heeft geleid tot de langverwachte update van Bijlage 1 van EudraLex Volume 4 - Richtlijnen voor goede productiepraktijken (Good Manufacturing Practice - GMP).

In de eerste editie van de gids 'EudraLex, de regels voor medicinale producten in de Europese Unie', uit 1989, werd onder andere volume 4 'EU-richtlijnen voor goede praktijken voor de productie van medicinale producten voor menselijk en dierlijk gebruik' gepubliceerd dat een bijlage over de productie van steriele medicinale producten bevatte.

In 1992 werd een tweede editie gepubliceerd, gevolgd door meerdere updates en herstructureringen van de gids.  Bijlage 1 werd tevens in de jaren 2000 herzien, maar een complete herziening heeft sinds de laatste herziening in 2008, meer dan 10 jaar geleden, niet meer plaatsgevonden. Een volledige herschrijving is dan ook hard nodig.



De relevantie van Bijlage 1 buiten de EU

Zoals uiteengezet in de inleiding van de EU-richtlijnen voor goede praktijken voor de productie van medicinale producten voor menselijk en dierlijk gebruik: "De farmaceutische industrie van de Europese Unie handhaaft hoge normen voor kwaliteitsbeheer voor de ontwikkeling, productie en controle van medicinale producten ... Van alle farmaceutische fabrikanten in de Europese Unie wordt vereist dat ze een fabricagevergunning hebben wanneer het product binnen of buiten de Europese Unie wordt verkocht."

Farmaceutische fabrikanten binnen de EU, of fabrikanten die producten verstrekken aan de EU, zijn daarom verplicht zich te houden aan de beginselen van Good Manufacturing Practice (GMP).

De EudraLex Vol. 4 Bijlage 1 is van toepassing op de lidstaten van de EU, maar ook op de deelnemende leden van het PIC/S-verdrag. Sinds juni 2018 zijn 48 landen toegetreden als staatslid van het PIC/S-verdrag.

Updates of herzieningen aan de EudraLex Vol. 4 Bijlage 1 hebben daarom gevolgen voor de GMP-normen die wereldwijd worden toegepast en hebben aanzienlijke en verstrekkende gevolgen.



De evolutie van de Conceptbijlage

Een indicatie dat een concept van een herziene en geüpdate versie van de 2008-versie van Bijlage 1 nodig was, werd in januari 2015 gegeven door de Europese Commissie via een 'Conceptnota'. Dit werd gevolgd door meerdere berichten dat er te zijner tijd een wijziging kon worden verwacht. 

Op 20 december 2017 maakte de Europese Commissie een conceptversie van een herziene Bijlage 1. Na de publicatie hiervan was er van 20 december 2017 tot 20 maart 2018 een periode van openbare raadpleging. 

De conceptherziening trachtte vele van de verbeteringen in de steriele productietechnologie te weerspiegelen die zich in de voorgaande 10 jaar, sinds de laatste update van de Bijlage, hadden voorgedaan, voornamelijk met betrekking tot RABS, isolatoren en technologieën voor eenmalig gebruik. Er waren daarom enkele belangrijke veranderingen met betrekking tot deze gebieden, maar ook updates van de richtlijnen voor opleiding en kwalificatie van operators, kwalificatie van ontsmettingsmiddelen voor cleanroomoppervlakken en hun vervaltermijnen in gebruik, proceswatersystemen, andere voorzieningen en gesloten productiesystemen. Er was sprake van een acceptatie en uitlijning met de ICH Q9 (kwaliteitsrisicobeheer) en ICH Q10 (farmaceutisch kwaliteitssysteem) en de nieuwe conceptversie stimuleerde het gebruik van de principes van kwaliteitsrisicobeheer (Quality Risk Management - QRM) door de vele referenties aan QRM in het hele document.



De impact van de update van Bijlage 1 op reiniging en desinfectie

Van de vele wijzigingen die de Conceptbijlage bevatte, zal dit artikel zich voornamelijk richten op de impact ervan op de vereisten voor reiniging en desinfectie, en of de laatste versie (Bijlage 1 v. 12 van februari 2020) de richtlijnen in dit opzicht heeft veranderd.

Hetgeen in het laatste concept wordt genoemd, kan echter weer veranderen na de raadplegingsperiode. De 'reisrichting' van de richtlijnen is echter redelijk duidelijk. Het eerste concept stimuleerde een holistische eenheid van contamination control en stappen die moeten worden genomen om het besmettingsrisico te minimaliseren (onder andere reiniging en desinfectie). Dit is in versie 12 gewijzigd om aan te geven dat ze 'gezamenlijk' moeten worden vastgelegd in een Contamination Control-strategie (CCS). 

Het zou verstandig worden geacht voor fabrikanten van steriele producten de in de Conceptbijlage voorgestelde wijzigingen van de procedures en praktijken op hun eigen faciliteiten te vergelijken om te bepalen of het implementeren van de CCS nodig is om te kunnen blijven voldoen aan de regelgeving.  



Reiniging vs. desinfectie en de focus op residuen van desinfectiemiddelen

Bijlage 1 v. 12 februari 2020

"4.36 De desinfectie van cleanrooms is zeer belangrijk. Deze moeten grondig worden gereinigd en gedesinfecteerd volgens een schriftelijke procedure. Voorafgaand aan de desinfectie moet het oppervlak worden gereinigd om verontreiniging te verwijderen... Reinigingsprocedures dienen residuen van desinfectiemiddelen effectief te verwijderen."

"5.4 Het reinigingsproces (van de equipment) moet worden gevalideerd op het volgende:

i. Verwijderen van residuen of vuil dat de effectiviteit van het gebruikte desinfectiemiddel drastisch zou kunnen beïnvloeden.

ii. Minimaliseren van chemische en microbiële verontreiniging en deeltjes van het product tijdens het proces en voorafgaand aan de desinfectie. "Het is al geruime tijd geaccepteerd dat 'reinigen' en 'desinfecteren' beschouwd moeten worden als twee verschillende termen, en het kan helpen ze als twee verschillenden processen te beschouwen binnen cleanroom-omgevingen."

Bijlage 1, voorheen 'Hygiëne' genoemd, had al een nieuwe titel gekregen, 'Desinfectie', en dit is in de Conceptbijlage van 2017 uitgebreid door aan te geven dat dit gebied meer aandacht nodig had. Het onderscheid tussen de twee processen is nu duidelijk aangegeven. 

Tijdens het reinigingsproces wordt fysiek vuil, verontreiniging en residuen van desinfectiemiddelen van een oppervlak verwijderd die een risico kunnen vormen voor fysieke, chemische verontreiniging of verontreiniging van deeltjes in de cleanroom of van producten die daarbinnen worden vervaardigd. De aanwezigheid van vuil, verontreiniging of residuen kan een fysieke belemmering vormen voor het contact met de desinfectiemiddelen die op het oppervlak of aanwezige micro-organismen worden toegepast, waardoor de efficiëntie van het desinfectiemiddel wordt beïnvloed.

Grote hoeveelheden vuil of verontreiniging worden meestal gereinigd met een geschikte vacuümzuiger (met HEPA-filter) of door te poetsen met een natte doek of mop met water van geschikte kwaliteit of een specifiek reinigingsproduct voor het bevochtigen en/of weken van de verontreiniging voor uitspreiding en verwijdering.

Desinfectie, aan de andere kant, refereert aan het gedurende een bepaalde contacttijd aanbrengen van een chemisch middel dat een antimicrobiologische activiteit of effect heeft om de biobelasting terug te brengen tot een acceptabel niveau.

Er bestaat al geruime tijd bezorgdheid over de residuen van desinfectiemiddelen die na de toepassing achterblijven op oppervlakken en er zijn vele voorbeelden van farmaceutische bedrijven die observaties en bewijzen ontvangen van de aanwezigheid van zichtbare residuen in de cleanroom-omgeving. 

De aanwezigheid van zichtbare residuen werd in het verleden vaak beschouwd als een indicatie dat een reinigings- en desinfectieproces niet onder controle is, daar de activiteit zelf een 'verontreiniging' achterlaat op het oppervlak. De Conceptbijlage gaat verder door bezorgdheid te uiten over het feit dat residuen zelf verborgen effecten kunnen hebben.

Rotatie en gebruik van desinfectiemiddelen

Bijlage 1 v. 12 februari 2020

"4.36 De desinfectie van cleanrooms is zeer belangrijk. Deze moeten grondig worden gereinigd en gedesinfecteerd volgens een schriftelijke procedure. Er dient meer dan één type desinfectiemiddel te worden gebruikt daar zij op verschillende manieren werkzaam zijn en omdat hun gecombineerde gebruik effectief is tegen alle bacteriën en schimmels. Bij de desinfectie dient periodiek een sporicide middel te worden gebruikt. Er dient regelmatig controle te worden uitgevoerd om de effectiviteit van het desinfectieprogramma te beoordelen en veranderingen in soorten microbiologische flora te detecteren (bijv. organismen die resistent zijn tegen het desinfectiemiddel dat wordt gebruikt)."

"4.38 Desinfectiemiddelen en reinigingsmiddelen in klasse A- en klasse B-zones dienen voor gebruik steriel te zijn (dit kan ook gelden voor desinfectiemiddelen in klasse C- en D-zones). Wanneer de desinfectiemiddelen en reinigingsmiddelen vervaardigd zijn door de fabrikant van steriele producten, dienen deze te worden gecontroleerd op microbiële besmetting. Oplossingen dienen te worden bewaard in vooraf gereinigde containers en mogen alleen worden opgeslagen gedurende een bepaalde tijd. Als de desinfectiemiddelen en reinigingsmiddelen kant-en-klaar worden geleverd, dan kunnen de resultaten van analyse- of conformiteitscertificaten worden geaccepteerd onder voorbehoud van succesvolle voltooiing van de juiste kwalificatie van de leverancier.



Desinfectiemiddelen worden meestal verdeeld in desinfectiemiddelen met breed spectrum en sporiciden (meestal agressieve, oxiderende chemische middelen die in staat zijn bacteriële endosporen te doden of te penetreren). 

De vereiste om desinfectiemiddelen met breed spectrum te roteren met een sporicide 'volgens het schriftelijke programma' (d.w.z. sporiciden niet alleen reactief gebruiken) blijft van toepassing, maar de Conceptbijlage v. 12 van februari 2020 is lichtelijk gewijzigd. Het is nu verplicht om twee verschillende desinfectiemiddelen (mogelijk met breed spectrum) met verschillende werkwijzen te gebruiken, naast het periodieke gebruik van een sporicidisch middel, dit moet echter worden toegelicht.

Hoewel deze praktijk soms wordt uitgevoerd, is het weinig waardevol twee desinfectiemiddelen met breed spectrum te roteren die een effect hebben op een vergelijkbaar spectrum van organismen. Met twee desinfectiemiddelen met breed spectrum die geroteerd moeten worden, kan het ook zijn dat de complexiteit met betrekking tot SOPs en procedures wordt verhoogd, en dat de validatie en controle van materialen op de faciliteit wordt bemoeilijkt. 

De Conceptbijlage v. 12 blijft, wellicht tot ieders teleurstelling, refereren aan organismen die 'resistent' zijn tegen het desinfectiemiddel dat wordt gebruikt. Het concept van aangeleerde, in plaats van aangeboren, resistentie op een faciliteit is al jaren een veelbesproken punt, met weinig bewijs voor dit fenomeen. 

De vereiste dat desinfectiemiddelen effectief moeten zijn tegen de typisch aangetroffen flora, en het idee dat de werkzaamheid van de gebruikte desinfectiemiddelen en de types aangetroffen organismen voortdurend herzien moeten worden, is legitiem. Dit is het doel van een periodiek gebruik van een sporicide, om ervoor te zorgen dat de gebruikte rotatie van desinfectiemiddelen een volledig werkingspectrum heeft, inclusief tegen bacteriële endosporen. 

De vereisten om desinfectiemiddelen en reinigingsmiddelen te gebruiken in klasse A- en klasse B-zones om voor gebruik steriel te zijn (klasse A en klasse B-zones genoemd in Bijlage 1 van 2008 en in de Conceptbijlage van 2017) en oplossingen te controleren op microbiële besmetting, blijven van kracht.

Interessant is dat de Conceptbijlage 1 v. 12 benadrukt dat vereist kan worden dat desinfectiemiddelen die gebruikt worden in klasse C en klasse D ook steriel moeten zijn. Dit is wederom een indicatie dat QRM-principes moeten worden toegepast. Het gebruik van steriele producten in zones van lagere klassen moet niet worden uitgesloten als een verontreiniging die aanwezig is in een desinfectiemiddel een negatieve impact kan hebben op een productiezone en/of de producten die binnen die zone worden gemaakt. 

Interne bereiding van desinfectiemiddel uit concentraten

Bijlage 1 v. 12 februari 2020

"4.38 ...Wanneer de desinfectiemiddelen en reinigingsmiddelen vervaardigd zijn door de fabrikant van steriele producten, dienen deze te worden gecontroleerd op microbiële besmetting. Oplossingen dienen te worden bewaard in vooraf gereinigde containers en mogen alleen worden opgeslagen gedurende een bepaalde tijd. Als de desinfectiemiddelen en reinigingsmiddelen kant-en-klaar worden geleverd, dan kunnen de resultaten van analyse- of conformiteitscertificaten worden geaccepteerd onder voorbehoud van succesvolle voltooiing van de juiste kwalificatie van de leverancier.

Geconcentreerde versies van desinfectiemiddelen worden al lang gebruikt en worden beschouwd als een praktische en kostenbesparende manier om grote hoeveelheden desinfectiemiddel te maken. In de Conceptbijlage 1 van 2017 werd echter duidelijk dat er bezorgdheid bestaat over de filtratieprocessen, zoals het minimaliseren van het aantal aseptische handelingen (waaronder non-intrinsieke aseptische connecties), omstandigheden van het filtratieproces, testen van filterintegriteit, validatie voor en na gebruik, filterdruk tijdens gebruik, bateriële retentie en filterbeheer, wat allemaal invloed heeft op de voorbereiding en filtratie van desinfectiemiddelen voor steriele zones.

Conceptbijlage 1 van 2017 vereiste in eerste instantie dat er elke keer dat het systeem gebruikt wordt voor productie en productieprocessen een 'worst case location'-watermonster werd genomen. Dit is in de Conceptbijlage v. 12 afgezwakt.

Hoewel in het laatste concept minder strenge eisen worden gesteld aan het testen van water, moeten eindgebruikers toch rekening houden met de "totale kosten" van de bereiding van desinfectiemiddelen uit concentraten, nu er meer toezicht is op de bereiding en de filtratie ervan. De bijkomende opleidingen, documentatie en controles die vereist worden voor het proces, moeten ook worden meegeteld.

Validatie van efficiëntie van desinfectiemiddelen en vervaltermijnen voor gebruik

Bijlage 1 v. 12 februari 2020

 "4.37 Het desinfectieproces moet worden gevalideerd. Validatie-onderzoeken moeten de geschiktheid en effeciëntie van desinfectiemiddelen aantonen op de specifieke manier waarop zij worden gebruikt en moeten de vervaltermijnen van de bereide oplossingen ondersteunen."

"4.38 Oplossingen dienen te worden bewaard in vooraf gereinigde containers en mogen alleen gedurende een bepaalde tijd worden opgeslagen. Als de desinfectiemiddelen en reinigingsmiddelen kant-en-klaar worden geleverd, dan kunnen de resultaten van analyse- of conformiteitscertificaten worden geaccepteerd onder voorbehoud van succesvolle voltooiing van de juiste kwalificatie van de leverancier.

De Bijlage geeft duidelijk aan dat de efficiëntie (werkzaamheid) van desinfectiemiddelen moet worden gevalideerd en dat de validatie toegespitst moet zijn op de specifieke manier waarop ze worden gebruikt. Dit wil zeggen dat de eindgebruikers van de desinfectiemiddelen de contacttijd, het oppervlaktemateriaal en de gebruikte methodologie die worden gebruikt tijdens de validatie van desinfectiemiddelen zorgvuldig moeten overwegen. 

Dit vereist ook dat de vervaltermijn of houdbaarheidsperiode van een desinfectiemiddel in de validatie wordt aangegeven. Hierbij kan een validatiestudie worden opgenomen om de tijd te bepalen dat een concentraat of oplossing van een concentraat na opening effectief, stabiel en onbesmet blijft. Dit kan leiden tot een verhoogde last voor de gebruikers die reinigingsproducten of desinfectiemiddelen uit concentraat bereiden in plaats van dat ze kant-en-klare of gebruiksklare producten gebruiken. Hier geeft de Conceptbijlage aan dat analyse- of conformiteitscertificaten van goedgekeurde leveranciers voldoende kunnen zijn, waardoor validatie niet nodig is.

Conclusie:

De herziene versie 12 van Conceptbijlage 1 van februari 2020 behoudt veel van de 'reisrichting' van de Conceptbijlage van 2017 met betrekking tot de richtlijnen voor reiniging en desinfectie als integraal onderdeel van een Contamination Control-strategie (CCS). 

Een aantal van de belangrijkste aandachtsgebieden in zowel de Conceptbijlage van 2017 als de latere versie (v. 12) zijn nu:

• In de Bijlage werd de bezorgdheid geuit dat residuen een aantal verborgen effecten kunnen hebben.


• Dit impliceert dat het gebruik van twee verschillende desinfectiemiddelen met breed spectrum die op verschillende manieren werkzaam zijn, naast het periodiek gebruik van een sporicide middel, verplicht/gewenst is. 


• De vereiste om desinfectiemiddelen en reinigingsmiddelen te gebruiken in klasse A- en klasse B-zones om voor gebruik steriel te zijn, blijft van kracht.


• Het potentiële gebruik van steriele desinfectiemiddelen in klasse C- en klasse D- cleanrooms op basis van QRM.


• De validatie van efficiëntie van desinfectiemiddelen moet worden toegespitst op de specifieke manier waarop ze worden gebruikt. 


• De vervaltermijn of houdbaarheidsperiode dient ook te worden aangegeven in de validatie als een desinfectiemiddel intern wordt gemaakt.  

De definitieve versie van de Bijlage zal uiteraard tekst bevatten die op verschillende manieren geïnterpreteerd kan worden en zal nooit een perfecte handleiding zijn voor alle lezers. Er is een verdere openbare raadpleging gaande, waarbij een select aantal relevante branchegroepen en organisaties klaar staat om verdere opmerkingen te maken en de opstellers verduidelijkingen en wijzigingen voor te stellen.

Gehoopt wordt dat deze kortere raadplegingsperiode, gericht op specifiekere groepen en organisaties, in 2020 een definitieve versie van Bijlage 1 zal opleveren.