Wat is een contamination control-strategie (CCS)?

Wie vertrouwd is met EU-verordeningen, weet dat die vergezeld gaan van een glossarium. Wanneer de woorden 'contamination control-strategie' samen worden gebruikt, zou je kunnen veronderstellen dat er in het glossarium een duidelijke definitie voor te vinden is.

In het vorige ontwerp van bijlage 1 uit 2017 stond contamination control-strategie (CCS) vermeld en in context geplaatst, maar was er niets over opgenomen in het glossarium. Het is sindsdien toegevoegd in de huidige versie (12), waardoor we ons afvragen waarom?

Doet dit er eigenlijk toe en wat zegt dit? De drie woorden horen duidelijk samen en wanneer ze gecombineerd worden heb je een duidelijke aanwijzing over wat er verwacht wordt. Zowel het scopinggedeelte van de bijlage (1) als het beginselgedeelte (2) van de ontwerpbijlage uit 2017 en nu de v.12 uit 2020 geven nuttige details over de reden waarom u een CCS moet hebben. In wezen gaat het om een cyclisch proces dat fabrikanten ertoe moet aanzetten het risico op contaminatie voor de kwaliteit van hun product vast te stellen, te evalueren en te beheersen, om uiteindelijk de eindgebruiker te beschermen.

Waarom is deze eis aan de ontwerpbijlage toegevoegd? Men hoeft alleen maar te kijken naar de recentste lijst van teruggeroepen geneesmiddelen, wettelijke aanmaningen of zelfs sterfgevallen als gevolg van de contaminatie van steriele producten om te begrijpen dat dit probleem reëel en actueel is. De farmaceutische sector is goed op de hoogte van de talloze oorzaken en effecten van contaminatie, maar fabrikanten lijken ogenschijnlijk machteloos te staan om te voorkomen dat deze problemen zich opnieuw voordoen.

De regelgeving en de huidige GMP's worden bijgewerkt wanneer er goedepraktijkvoorbeelden worden vastgesteld, wanneer de technologische vooruitgang veranderingen afdwingt of zelfs wanneer er fouten zijn gemaakt. De menselijke psychologie lijkt hulpeloos te zijn wanneer het gaat om voorspellen wanneer het mis kan gaan. Onze hersenen zijn te sterk gericht op gewoonten vormen en kunnen blind worden voor de signalen. Mensen leren het meeste door vallen en opstaan. Jammer genoeg is deze manier van leren bij het werken met steriele producten verre van veilig.

De eis van een robuuste CCS was daarom ook een essentiële toevoeging aan de ontwerpbijlage van 2017 en heeft in het v.12-ontwerp van 2020 een nog prominentere plaats gekregen.

Beoordeling ontwerpbijlage v.12 2020

In de ontwerpbijlage v.12 zijn zones aangegeven die onder de CCS van een faciliteit moeten vallen.

In sectie 2 wordt u meegedeeld dat een goed functionerend CCS zal fungeren als een 'gezondheidscontrole' van uw controle- en toezichtfunctie. De lezer wordt geïnformeerd dat het verzamelen van gegevens over de status van productieactiviteiten niet voldoende is, maar dat u die gegevens moet evalueren en moet zoeken naar trends die een aanwijzing kunnen zijn voor een dreigend verlies van controle en, wat nog belangrijker is, dit moet voorkomen.

Op regel 67-68 van de ontwerptekst wordt u verzocht die trendgegevens te gebruiken en terug te koppelen naar de CCS van uw faciliteit, zodat dit document gaat leven en zich aanpast aan veranderingen ter plaatse om zo een primair document te worden waarin wordt beschreven hoe een faciliteit de risico's voor de productkwaliteit tot een minimum beperkt.  Sectie 2.6 is toegevoegd om er verder voor te zorgen dat de faciliteit een levenscyclusbenadering voor de CCS hanteert en dat de huidige risicobeperkende maatregelen ter voorkoming van contaminatie daarin worden meegenomen.

Op regel 75-117 worden de veertien zones in kwestie (ten onrechte genummerd van i tot xv, aangezien iii in het ontwerp ontbreekt), die in wezen alle aspecten van de fabricage omvatten, in detail beschreven. Dat zou niet echt een verrassing mogen zijn, aangezien een strategie voor de hele faciliteit met alles rekening moet houden. Ook worden de bestaande kwaliteitsmetingen en afwijkingsrapporten van de faciliteit in de feedback voor het CCS opgenomen.

Als er iets fout gaat, moet de faciliteit herhaling kunnen voorkomen (CAPA) en haar risicoprofiel in de CCS dienovereenkomstig aanpassen. De slotverklaring van deze rubriek herinnert de faciliteiten eraan dat, wil een product steriel blijven, de eindsterilisatie en de steriliteitstests niet de enige overwegingen zijn (sectie 2.7).

De steriliteitstest zelf is een statistisch irrelevante test, waarmee in het beste geval alleen ernstige contaminatie kan worden opgespoord.

In sectie 3 Pharmaceutical Quality System (PQS) is er een vluchtige vermelding van CCS (sectie 3.1 deel iv) in die zin dat het risicobeheersingsproces van de faciliteit moet worden gebruikt om de CCS op te stellen en bij te houden.

Sectie 4, Gebouwen 4.3 bespreekt de noodzaak om menselijke interventies in een Restricted Access Barrier System (RABS - afgesloten systeem met beperkte toegang) te controleren. Daar is niets onlogisch aan, aangezien mensen de belangrijkste bron van microbiële besmetting in een cleanroom zijn. In deze sectie wordt bepaald dat een faciliteit interventies moet herzien en zo mogelijk overbodig moet maken. Wanneer deze niet kunnen worden vermeden, kan een faciliteit aantonen dat zij over deze potentieel risicovolle activiteiten heeft nagedacht door ze onder de CCS te laten vallen.

Sectie 4.12 vraagt u om het gebruik van gescheiden ingangs- en uitgangskleedruimten voor personeel te overwegen als er een groot risico op kruisbesmetting is. Ook hier wordt de beslissing om één of meerdere kleedkamers te gebruiken genomen door de CCS en is die beslissing op risico's gebaseerd. Voorts wordt in de richtlijn gesteld dat voor niet-routinematige producten die in cleanrooms moeten worden gebruikt een specifieke risicobeoordeling moet worden uitgevoerd en dat eventuele risicobeperkende maatregelen op deze beoordeling moeten worden gebaseerd. De methode voor het overbrengen van niet-routinematige producten, normaliter via desinfectie, moet worden gedocumenteerd in overeenstemming met de CCS.

Een belangrijk punt is dat het vereist dat faciliteiten reiniging EN desinfectie uitvoeren als onderdeel van het proces van materiaaloverdracht. Desinfectie werkt niet op een vuil oppervlak, vandaar dat eerst aan reiniging moet worden gedacht. Dit is meer van toepassing voor niet-routinematige producten, aangezien routinematige producten gewoonlijk in drievoud zijn verpakt en vooraf zijn gesteriliseerd.

Sectie 4.16 is een toevoeging aan de ontwerptekst waar de CCS aan een andere parameter is gekoppeld. Een faciliteit moet in de CCS de aanstuurdrukregimes voor de isolatoren of de cleanrooms zelf documenteren.

De drukverschillen en alarmparameters moeten worden verantwoord en gedocumenteerd in de CCS.

In sectie 4.32 van de bijlage wordt de luchtsnelheidsband gespecificeerd voor eenrichtingsstroming die vereist is voor routinematige fabricage.

De verwijzing naar de CCS hier is voor wanneer hogere of lagere luchtsnelheden dan de gespecificeerde band gebruikt en gerechtvaardigd moeten worden. Tabel 3 in deze sectie is afgestemd op deze overwegingen voor luchtsnelheid. Er is echter een asterisk tegen luchtsnelheidstests vereist voor categorie B-D. De voetnoot bij de tabel geeft aan dat u op basis van uw CCS deze test misschien wilt uitvoeren als er in die bepaalde ruimte of kamer een bijzonder risico voor de productkwaliteit bestaat. Er staat duidelijk dat deze tests een vereiste zijn voor vulzones (bijv. bij het vullen van definitief gesteriliseerde producten) en de basis voor RABS van categorie A.

Het is terecht dat isolatoren een prominente plaats innemen in de bijlage en in de CCS-eisen, aangezien hun (slechte) werking tot aanzienlijke microbiologische risico's kan leiden. Sectie 4.22 vraagt dat de methoden voor reiniging, desinfectie of decontaminatie van een isolator in een faciliteit worden beoordeeld als onderdeel van de CCS. Via een in de CCS gedocumenteerde risicobeoordeling beschrijft het ook de omringende cleanroom van de isolator. Hoe hoger het risico dat aan de werking van de isolator is verbonden, hoe hoger de kwaliteit van de cleanroom waarin de isolator moet worden ondergebracht.

Een bekend zwak punt in zowel isolatorsystemen als RABS zijn de handschoenenkasten. Als deze beschadigd worden, is de barrière tussen de mens en het kritieke gebied doorbroken. Er bestaat apparatuur met verschillende gevoeligheidsniveaus die kan worden gebruikt om lekken in de handschoenen op te sporen. In de CCS-voorschriften worden de testfrequentie en de gevoeligheid echter niet specifiek genoemd. Wat in de bijlage wel wordt gevraagd van een faciliteit, is de frequentie waarmee de handschoenen worden vervangen.

In Sectie 5 Apparatuur, 5.1 wordt verwacht dat de kwalificatie van de apparatuur up-to-date wordt gehouden. Als de apparatuur begint af te wijken van de gevalideerde waarden, neemt het risico op contaminatie uiteraard toe. Hier wordt de aanpak van de "validatielevenscyclus" - een belangrijk onderdeel van het QMS - beïnvloed door een CCS.

Sectie 6 Voorzieningen omvat ook vacuüm- en koelsystemen. De leidraad is om voor deze kritische systemen een risicobeoordeling uit te voeren om te bepalen of eventuele vereiste ingrepen voordelen opleveren en om ervoor te zorgen dat eventuele risico's worden beperkt. Sectie 6.23 bevat een reinigings- en desinfectievoorschrift voor vacuüm- en koelsystemen. Er staat echter ook in dat de noodzaak hiervan moet worden bepaald door een risicobeoordeling binnen de CCS. Dit heeft deze vereiste verzacht en begrijpelijker gemaakt.

We gaan verder met Sectie 7 Personeel, 7.10 is bijgewerkt naar aanleiding van veranderingen in de technologische benadering van cleanroombeheer. Nu papieren systemen worden vervangen door elektronische, worden binnen cleanroomomgevingen steeds meer kleine, mobiele apparaten gebruikt. Niet alle apparaten zijn echter robuust genoeg om in een cleanroom te worden toegelaten. Op grond van deze nieuwe sectie mogen deze apparaten, mits zij door de onderneming uitsluitend voor gebruik in cleanrooms worden verstrekt en het reinigings- en desinfectieproces kunnen overleven, naar een cleanroom worden overgebracht. Het gebruik en de desinfectie van deze producten moeten in de CCS gedocumenteerd worden.

Een welkome aanvulling op Sectie 7. Personeel is 7.14 Deel iv, dat specifieke instructies geeft over wanneer in zones van categorie D handschoenen gedragen moeten worden. Handschoenen moeten worden gedragen wanneer er een duidelijk risico op contaminatie van het product of het proces bestaat. Dat is heel nuttig: ik voer vaak discussies over wanneer er handschoenen moeten worden gedragen in deze zones van een lagere categorie. De nieuwe titel van sectie 8 Productie en specifieke technologieën, die voor het eerst verscheen in de ontwerpbijlage van 2017, is verder herzien in ontwerp v.12 van 2020. Paragraaf 8.8 onder de subtitel Aseptische voorbereiding geeft een bijzonder goede uitleg van de filosofie achter de CCS. Deze kan op de rest van de tekst in de bijlage toegepast worden en is het waard om in zijn geheel te worden geciteerd:

"8.8 Het aseptische proces moet duidelijk omschreven worden. De risico's die verband houden met het aseptische proces en alle daarmee verband houdende vereisten moeten worden geïdentificeerd, beoordeeld en op passende wijze beheerst. In de CCS van de faciliteit moeten de aanvaardingscriteria voor deze controles, de eisen inzake monitoring en de toetsing van de doeltreffendheid ervan duidelijk worden omschreven. Er moeten methoden en procedures beschreven en toegepast worden om dergelijke risico's te beheersen. Aanvaarde restrisico's moeten formeel gedocumenteerd worden."

Sectie 8.9 geeft verder nuttig advies over de volledige reikwijdte van deze specifieke sectie. Daarin staat dat de risico-evaluatie niet ophoudt bij de steriele filtratie, maar van toepassing is tijdens de voorbereiding van de aseptische omgeving, tijdens alle verwerkingsfasen en totdat het product in de definitieve verpakking is verzegeld.

In 8.82 wordt geadviseerd om dubbele filtratie toe te passen bij de eindfiltersterilisatie. Uiteraard moet de beslissing om filtratie te gebruiken in plaats van andere vormen van sterilisatie en om 1 of 2 in-linefilters te gebruiken, in de CCS worden behandeld.

Filters en de CCS worden in deze sectie opnieuw genoemd in verband met de campagnefabricage (beginnend bij 8.96). Continu- of campagnevulling bij gebruik van filters, hetzij voor product, hetzij voor voorzieningen zoals gassen, houdt een ander risiconiveau in dan de fabricage van afzonderlijke partijen. Campagnevulling en de specifieke risico's die daaraan verbonden zijn, met inbegrip van de risico's in verband met filtratie, moeten dus in de CCS gedocumenteerd worden. De lezer dient de punten i. tot en met iv. van hoofdstuk 8.84 te raadplegen voor nuttige aanwijzingen over wat in aanmerking moet worden genomen.

Wanneer Blow-Fill-Seal (BFS) in een subsectie van sectie 8 wordt behandeld, wordt aangegeven dat met de risico's van het BFS-proces voor het specifieke product rekening moet worden gehouden (in de vorm van een risicobeoordeling). Dit wordt nog versterkt in sectie 8.107, waarin het ontwerp, de controle en het onderhoud van de systemen voor de opslag, monstername en distributie van polymeren en het vermogen van het extrusiesysteem om een passende steriliteitsgarantie voor de voorgevormde recipiënt (die de uiteindelijke recipiënt vormt) te bieden, worden beoordeeld op het risico dat deze een besmettingsbron zouden kunnen zijn. Dit komt bovenop de controle van de vulmachine zelf.

In sectie 8 volgt de subsectie voor Lyofilisatie (vriesdrogen). Ook hier eist de sectie dat alle aan dit proces verbonden risico's worden gedocumenteerd in de CCS van de faciliteit, en wordt benadrukt dat preventie van microbiologische contaminatie en contaminatie door deeltjes een belangrijke overweging is voor dit proces. Sectie 8.112 vereist ook dat het sterilisatieproces van verschillende partijen goed doordacht wordt in termen van risico en in de CCS van de faciliteit gedocumenteerd wordt.

In de volgende subparagrafen worden gesloten systemen en systemen voor eenmalig gebruik (DSUS) besproken, waarvan bekend is dat zij een lager risico van externe contaminatie inhouden in vergelijking met de traditionelere open productie. Deze systemen verminderen de bekende risico's van open vullingen, hetzij door een opzettelijk ontwerp, hetzij door een 'onbedoeld' gevolg van de technologie zelf. Deze risico's, met inbegrip van enkele specifieke risico's in verband met systemen voor eenmalig gebruik, en de beperking daarvan, moeten worden toegevoegd aan de CCS van de faciliteit. Sectie 8.19 behandelt het belangrijkste zwakke punt in een gesloten systeem, namelijk het risico dat verbonden is aan het uitvoeren van aseptische verbindingen. 8.122, voor systemen voor eenmalig gebruik, geeft advies over de specifieke risico's van deze technologie en hoe deze systemen moeten worden beoordeeld als onderdeel van de CCS.

Sectie 9 Levensvatbare en niet-levensvatbare milieu- en procesmonitoring in de subsectie 'Algemeen' geeft in 9.1 aan dat de CCS is ontworpen om het risico van microbiologische verontreiniging en verontreiniging door deeltjes te voorkomen of tot een minimum te beperken. Een herhaling uit het begin van het document, maar een die helpt de boodschap te versterken over waar de CCS van een faciliteit voor dient.

Omgevingsmonitoring moet een belangrijk onderdeel vormen van het monitoringsysteem om de mate van beheersing aan te tonen van de risico's die in de CCS worden genoemd. In plaats van de individuele resultaten zelf, moeten de risicobeoordelingen tijdens het gebruik periodiek opnieuw beoordeeld worden met het krachtiger instrument van de trendanalyse om te bepalen of die geherevalueerd moeten worden (paragraaf 9.4).

In deze subsectie komen ook enkele van de mogelijke fysieke werkzaamheden en analyses aan bod (met uitzondering van EM-monsters) ter ondersteuning van en als bewijs voor een voortdurende risicobeoordeling. Nadat het eerste werk is gedaan om het risiconiveau en de controles vast te stellen, vraagt de bijlage om die gegevens verder te gebruiken. Deze paragraaf dringt erop aan EM niet alleen te beschouwen als onderdeel van een partijmonitoringproces, maar ook het gebruik ervan te overwegen om de doeltreffendheid van andere controlemaatregelen in cleanrooms, zoals desinfectie van cleanrooms, te bepalen. Helaas wordt in faciliteiten die al eventjes bestaan het desinfectieproces in cleanrooms zelden geëvalueerd of onder de loep genomen, en meestal worden alleen de EM-resultaten van een faciliteit gebruikt om de doeltreffendheid van het proces te rechtvaardigen. Maar een verkeerde keuze van desinfectiemiddel of een slecht uitgevoerde desinfectie van oppervlakken kan leiden tot verhoogde contaminatieniveaus.

Tabel 6 in het hoofdstuk 'Algemeen' bevat de grenswaarden voor niet-levensvatbare deeltjes in de lucht. Het omvat de universeel aanvaarde grenswaarde van 0,5 μm/m3 en de controversiëlere grenswaarde van 5,0 μm/m3.

Opmerking 2 voor deze tabel geeft een wetenschappelijke verklaring waarom het nog steeds nuttig is om concentraties van 5,0 μm/m3 te documenteren en de trend ervan bij te houden, opnieuw met verwijzing naar de CCS van de faciliteit. Eenvoudig gezegd kan er dankzij monitoring en trends van deze grotere deeltjes gezocht worden naar tekenen van een negatieve trend in de zone. Een voorbeeld hiervan is een apparaat dat versleten raakt en meer niet-levensvatbare deeltjes begint af te geven. Deze deeltjes gaan verloren in het hogere niveau van achtergrondruis bij een niveau van 0.5, maar kunnen beter detecteerbaar zijn bij de grotere deeltjesgrootte. Wat u ook denkt over de kwestie van 5 micron, ze blijft bestaan, althans in deze versie.

Paragraaf 9.20 behandelt hoe een faciliteit het risico moet inschatten dat bepaalde verwachte EM-monsters niet kunnen worden uitgevoerd.

("Wanneer er als gevolg van de betrokken processen verontreinigende stoffen aanwezig zijn die de deeltjesteller zouden kunnen beschadigen of een gevaar zouden kunnen opleveren - bv. bij levende organismen, poedervormige producten en stralingsgevaar").

Aangezien een gebrek aan monitoring als kritiek kan worden beschouwd, is het duidelijk een risico en moet het worden beperkt.

Paragraaf 9.24 gaat over de uitvoering van de monsterafname in de kritieke zones. Eenvoudig gezegd mogen deze monstertechnieken geen nadelige gevolgen hebben voor het fabricageproces zelf. Deze methoden moeten binnen de CCS beoordeeld en gedocumenteerd worden. In deze paragraaf wordt aangetoond waar het niet nemen van monsters een kleiner risico inhoudt dan het wel nemen van monsters. Voor alle duidelijkheid: persoonlijk ben ik van mening dat omgevingsmonitoring een zeer krachtig instrument is wanneer het correct wordt uitgevoerd, maar in sommige gevallen weegt de meerwaarde niet op tegen het risico.

Voortbordurend op het thema omgevingsmonitoring en risico's, wordt in paragraaf 9.33 gevraagd dat het toezicht op het personeel op een wetenschappelijke basis gebaseerd is. Daarvoor zou ik eerder een 'risicogebaseerde aanpak' nemen dan een 'algemene aanpak'.

Zo kan een proces waarbij de monitoring na elke kritische interventie wordt uitgevoerd, waardevoller zijn dan een proces dat slechts één keer bij het afsluiten wordt uitgevoerd, ongeacht het aantal interventies. Ook hier moet de monitoringfrequentie voor beide scenario's in het kader van de CCS gemotiveerd worden.

Het laatste deel dat aan een CCS van een faciliteit binnen sectie 9 moet worden gekoppeld is paragraaf 9.37, deel xii. Hier is vereist dat activiteiten aan het begin en het einde van een campagnevulling (die vaak verschillen van routineactiviteiten en mogelijk een hoger risico inhouden) worden bedekt door iets als een aseptische processimulatie.

Conclusie

Een goed doordachte en toegepaste contamination control-strategie moet een faciliteit helpen het risico op kwaliteitsgebreken bij producten te verminderen. Uit deze evaluatie blijken geen nieuwe activiteiten die verband houden met het proces, behalve de documentatie van een strategiedocument (of strategiedocumenten) zelf. In wezen zal een goed doordachte CCS de inspecteur of auditor van de regelgevende instantie aantonen dat een faciliteit zich bewust is van haar specifieke risico's voor producten en hoe die te beperken.

Wanneer een faciliteit kan aantonen dat zij zich bewust is van haar potentiële problemen, bewijst dit al voor een deel dat zij een competente entiteit is die aan de GMP voldoet.