Stilleggingen. De gelegenheid voor het hardwerkende productieteam om even op adem te komen na maanden van intensieve productie, en voor de faciliteit en apparatuur om de broodnodige aandacht te krijgen voordat de productie weer op gang komt. 

Natuurlijk biedt dit ook de gelegenheid voor QA om ons op te jagen voor die kwaliteitsgegevens die al moesten zijn geleverd!

Vanuit het perspectief van een microbioloog brengen stilleggingen vaak een golf van angst met zich mee. Hoe kunnen we in hemelsnaam weer in een toestand van beheersing komen met alle ingenieurs en onderhoudsploegen die onze gecontroleerde gebieden in- en uitlopen? Hoeveel afwijkingen moet ik schrijven voor alle inbreuken op de actielimiet? Maar wat nog belangrijker is, ik hoop dat de schimmel niet weer zijn pluizige kop opsteekt in onze faciliteit zoals de vorige keer ...

Terugkijkend heb ik geleerd dat de sleutel tot een succesvolle herstart begint lang voordat de stillegging zelfs maar begint. In dit artikel deel ik enkele geleerde lessen, praktische inzichten en best practices om uw cleanrooms weer onder controle te krijgen. Wat ik woudat ik had geweten voordat een faciliteit werd stilgelegd.

Plannen voor het geplande en ongeplande

Of een stillegging nu gepland of ongepland is, het primaire doel is hetzelfde: de integriteit van de faciliteit zoveel mogelijk behouden. Mijn ervaring is dat de grootste kans op een 'Right First Time' (RFT)-faciliteitsherstart voortkomt uit zorgvuldige planning, grondige risicobeoordeling(en) en robuuste beschermingsmaatregelen.

Bij risicobeoordelingen moet een multidisciplinair team betrokken zijn, met inbegrip van productie, kwaliteitscontrole, validatie, microbiologie en engineering, om de relevante activiteiten en besmettingsrisico's in verband met de sluiting te bepalen. Ik heb veel complicaties (en rampen) gezien die voortkomen uit een slechte planning, zoals:

• Verhoogde microbiële besmetting: Vanwege het gebrek aan controle door de toestroom van ingenieurs en onderhoudsmedewerkers, met daarbij hun respectievelijke gereedschappen en apparatuur.
• Verhoogde aanwezigheid van fysieke besmetting: Activiteiten zoals boren of uitschakelen van de HVAC in gecontroleerde gebieden kunnen leiden tot enorme deeltjesladingen, die op grote schaal worden verspreid als ze niet op de juiste manier worden ingeperkt, zelfs met basismaatregelen zoals het afdekken of blokkeren van deuren. De aanwezigheid van stof, vuil en puin kan de uitdaging om microbiële besmetting te verwijderen vergroten. Er kunnen hierdoor barrières ontstaan die micro-organismen beschermen tegen desinfectiemiddelen tijdens de reinigings- en desinfectieactiviteiten van de faciliteit.
• Verontreinigde apparatuur: Levensvatbare en niet-levensvatbare verontreiniging in de lucht kan zich nestelen op de oppervlakken van productieapparatuur. Omdat veel van deze apparatuur hoge oppervlakken en/of ingewikkelde ontwerpen hebben, wordt het moeilijk om sommige delen of gebieden te bereiken en kan ernstige verontreiniging resulteren.

Met een zorgvuldige planning heb ik geleerd dat proactieve beschermende maatregelen kunnen worden geïmplementeerd om de impact van besmetting op de faciliteit te verminderen:

• Kleding van operator: Zoals we weten, zijn mensen de grootste bron van besmetting. Om het verhoogde risico op besmetting te beperken, moet voor alle bezoekers worden gezorgd voor een passend niveau van kleding en opleiding, met inbegrip van jassen, overschoenen en haarnetjes.  Dit kan de voorkeur hebben boven een volledige kledingvoorschriften-amnestie of vrijheid voor iedereen tijdens een stillegging.
• Hulpmiddelen en apparatuur: Onderhoudsgereedschappen en -apparatuur kunnen bedekt zijn met vetten, smeermiddelen en oliën. Vereisten voor reiniging en desinfectie van gereedschappen en apparatuur tijdens de stilleggingsperiode moeten duidelijk worden gedefinieerd om ernstige verontreiniging te verwijderen. Door in een vroeg stadium met aannemers in gesprek te gaan om protocollen en procedures vast te stellen, kunnen zij beter voldoen aan de beperkingen en vereisten binnen gecontroleerde gebieden.
• Duidelijke bewegwijzering: Toegangsrechten en kledingvoorschriften moeten duidelijk zichtbaar zijn op de deuren van cleanrooms (houd mensen uit ruimtes en beperk de toegang waar mogelijk).
• Productie (cleanroom)-apparatuur: Veilige afdekkingen, plastic of Tyvek®-folie, verpakken en opslaan moeten worden overwogen om apparatuur tegen verontreiniging te beschermen.

Samenvattend hebben mijn ervaringen duidelijk gemaakt dat succesvolle stilleggingen en herstarts afhangen van zorgvuldige voorbereiding, duidelijke communicatie en grondige, multidisciplinaire risicobeoordelingen.

De faciliteit terugbrengen in een toestand van beheersing

Nadat het onderhoud is afgerond, is er altijd die urgentie om de productie weer op gang te krijgen. Maar voor microbiologen is het wachten op de resultaten van de omgevingsmonitoring een zenuwslopende fase. Vertragingen treden vaak op als gevolg van slechte resultaten waardoor reiniging en desinfectie moeten worden herhaald. Robuuste besmettingscontroles gericht op fysieke, chemische en microbiële bedreigingen zijn dus essentieel. Na bij talloze faciliteiten de faciliteitsvrijgave ten opzichte van de oorspronkelijke tijdschema's te hebben zien vertragen, zijn hier enkele van de meest voorkomende redenen waarom vertragingen optreden:

Fysieke besmetting

Een veel voorkomende valkuil die ik heb gezien, is het verwaarlozen van grondige reinigingspraktijken. Bij stillegging kunnen vuil, stof en chemische resten in de faciliteit terechtkomen. Fysieke verontreiniging creëert afgesloten oppervlakken die fungeren als barrières waarmee micro-organismen worden beschermd tegen desinfectiemiddelen. Residuen van chemische verontreinigingen kunnen ook een soortgelijk effect hebben, maar kunnen daarnaast ook de effectiviteit van het desinfectiemiddel verstoren. Dit benadrukt het belang van het reinigen van de faciliteit voorafgaand aan de volgende desinfectiestappen. Stofzuigers met HEPA-filter kunnen worden gebruikt voor stof en reinigingsmiddelen kunnen worden gebruikt voor vetten en oliën.

Microbiële besmetting

Het type antimicrobieel product dat wordt gebruikt, is ook een cruciaal punt. Bacterie- en schimmelsporen zijn relatief moeilijk te doden en vereisen sporicide producten die handmatig of met geautomatiseerde processen worden aangebracht, zoals biodecontaminatie met waterstofperoxidedamp (HPV). Falen of terugvallen in de stappen van de oppervlaktebehandeling kan tot vertragingen leiden.

Toegegeven, ik was vroeger niet op de hoogte van geautomatiseerde decontaminatiediensten. We hadden veel tijd gestoken in het ontwerpen en valideren van ons handmatige reinigings- en desinfectieprogramma, dus ik wist dat ons desinfectieprogramma werkte. Daarmee deden we het altijd. Het idee om een derde partij in te schakelen om onze geclassificeerde gebieden te ontsmetten, voelde onnodig en overdreven. Maar er was één stillegging die me van gedachten deed veranderen. Ondanks onze inspanningen hadden we troffen we schimmel aan in onze omgevingsmonitoring na een stillegging.

Omdat we de stillegging voor onbepaalde tijd moesten verlengen om elk hoekje en gaatje opnieuw te schrobben, of iets nieuws moesten proberen, kozen we ervoor om een dienstverlener voor geautomatiseerde ontsmetting met waterstofperoxidedamp (HPV) te bellen: de Bioquell Rapid Bio-Decontamination Service (RBDS) van Ecolab.

Schimmel was altijd een terugkerende uitdaging, omdat we vaak lage schimmelniveaus terugvonden tijdens onze faciliteitsbewaking. Ondanks talloze uren van onderzoek en afwijkingen, hadden we moeite om de bron van de schimmel te achterhalen, maar een microbioloog met arendsogen in ons team zag een trend van meer constateringen in onze lager geclassificeerde gebieden na stilleggingen en technische werkzaamheden. Na deze specifieke stillegging toonde onze monitoring na stillegging een wijdverbreide toename van Penicillium- en Aspergillus-soorten in onze faciliteit op alarmerende niveaus.

Onze procedure na stillegging bestond uit handmatige desinfectie. We hebben altijd vermoed dat het ontwerp van onze faciliteiten, met de hoge plafonds en rare spleten, iets te maken had met het terugkerende schimmelherstel, omdat het altijd een hoop gedoe was om deze ruimtes te desinfecteren. Ondanks onze herhaalde inspanningen om onze faciliteit te besproeien, af te vegen en te dweilen, bleven onze pluizige 'vrienden' agressief terugkeren in onze monitoring na stillegging.

Aanvankelijk was ik bang dat gcontracteerde dienstverleners de 'eigenaardigheden' van onze faciliteit niet zouden kennen, maar de technici van de RBDS-dienstverlener beoordeelden onze faciliteit en identificeerden potentiële uitdagingen. We werden op ons gemak gesteld toen de aannemers ons door de noodzakelijke stappen leidden om ons voor te bereiden op de ontsmetting. We hebben zeker veel van hen geleerd.

De dienstverleners lieten ons ook weten dat we het bereik van wat wordt gedesinfecteerd konden uitbreiden, omdat de waterstofperoxidedamp de moeilijk bereikbare plaatsen kan bereiken. Door dergelijke experts in te schakelen, werden veel van onze zorgen en twijfels voor ons weggenomen. Hun snelheid en effectiviteit waren ook een enorm voordeel.

Na het bezoek ter plaatse voorafgaand aan de ontsmetting werd een datum voor de ontsmetting overeengekomen en toen de aannemers er waren werden de generatoren strategisch geplaatst om een goede verdeling van de waterstofperoxidedamp te garanderen. Ze plaatsten biologische indicatoren (BI's) met een populatie van 106 Geobacillus stearothermophilus-sporen op verschillende locaties om de effectiviteit van de decontaminatiedienst te verifiëren. Per geplaatste biologische indicator werd ook een chemische indicator geplaatst. Deze chemische indicatoren zagen er anders uit dan degene die we gewoonlijk gebruikten voor onze isolatoren. Het bleek dat de chemische indicatoren (CI's) van Bioquell reactieve inkt hadden en waren gekalibreerd met de BI-logreducties om ons op basis van een kleurverandering een onmiddellijke indicatie te geven of de gascyclus waarschijnlijk een 6-log sporicidereductie zal bereiken.

Nadat de vergassingscyclus was voltooid, werden de indicatoren opgehaald en verwerkt door het decontaminatieteam. Gelukkig lieten de chemische indicatoren veelbelovende resultaten zien die aangaven dat we de gewenste reductie van 6 log hadden bereikt in alle behandelde gebieden in de faciliteit. Dit werd vervolgens bevestigd na de 7-daagse incubatie van de biologische indicatoren.

Het was indrukwekkend om dat niveau van sporicide-doding* te zien op plaatsen waar onze armen en dweilen niet helemaal konden komen, maar we gingen uit van onze 'vertrouw maar verifieer'-filosofie ter plaatse. We wilden de effectiviteit ervan met eigen ogen bevestigen, dus voerde ons team van microbiologen een intensieve omgevingsmonitoring uit. Onze omgevingsmonitoring na stilleggng toonde geen actie of inbreuken op waarschuwingslimieten, en nog belangrijker, geen aangetroffen schimmel! Door de bril van een microbioloog was de decontaminatiedienst een groot succes.

Een ander voordeel van de decontaminatiedienst was de mogelijkheid om interne middelen aan andere gebieden toe te wijzen. Vanwege de omvang van onze faciliteit moest het grootste deel van ons productieteam ondersteuning bieden bij de faciliteit handmatige reiniging en desinfectie. Elke desinfectieronde vond meestal plaats gedurende 2-3 dagen, wat verschillende keren werd herhaald vanwege het terugkerende aantreffen van schimmel. Door een externe decontaminatiedienst in te schakelen, kon ons personeel zich vrijmaken voor andere belangrijke opstarttaken. In het begin was er enige weerstand in onze organisatie om geld uit te geven aan een gecontracteerde decontaminatiedienst. Belangrijk om te onthouden is echter dat stillegging op zich al duur is, vooral in productiviteitsverlies wanneer het productieteam noodzakelijkerwijs bezig is met tijdrovende reiniging en desinfectie, en vervolgens vaak met vertragingen en herhalingen van het proces om de terugkeer te beperken. Als we het terugkerende schimmelprobleem niet hadden uitgeroeid, zouden we de stillegging met weken, mogelijk maanden hebben verlengd. Dat betekent weken zonder productie, vertraagde productverzendingen, mogelijke voorraadtekorten voor patiënten en veel extra overheadkosten omdat iedereen overuren maakt om problemen op te lossen.

Het is geen geheim dat het regelgevingslandschap binnen de farmaceutische industrie steeds meer gericht is op contamination control. We werden ooit geconfronteerd met een inspecteur die onze Contamination Control Strategy (CCS) onder de loep nam en twijfelde aan ons vermogen om effectief te reageren op excursies als gevolg van herhaaldelijk waargenomen besmettingen. Dit zette ons ertoe aan onze CCS te herzien en na te gaan op welke manieren we beter konden reageren op besmetting en op welke manieren we proactief konden zijn om besmetting te voorkomen.

Omdat de Bioquell Rapid Bio-Decontamination Service ons uit een paar lastige situaties had geholpen sinds onze 'schimmelbesmette'-stillegging, besloten we onze reactie op meer routinematige besmetting te versterken door de biodecontaminatieservice te classificeren als een 'Plan B' om ervoor te zorgen dat we onze faciliteit altijd effectief in een toestand van beheersing konden brengen.

Laatste gedachten: van bekentenis naar vertrouwen

Het stilleggen van faciliteiten wordt vaak gezien als een noodzakelijke pauze in de activiteiten, maar voor microbiologen kan het aanvoelen als een evenwichtsoefening tussen risico en paraatheid. Wat ik door ervaring heb geleerd, is dat succes niet voortkomt uit geluk, maar uit voorbereiding, samenwerking en de bereidheid om nieuwe oplossingen te omarmen.

Geautomatiseerde decontaminatiediensten, die ooit sceptisch werden beschouwd als 'duur' en onnodig, waren een vertrouwde bondgenoot geworden in onze contamination control-strategie. Ze hielpen ons de uitvaltijd te verminderen en hardnekkige problemen te elimineren, zodat we met vertrouwen aan onze productiecampagnes konden beginnen. Belangrijker nog was dat ze ons in staat stelden onze focus te verleggen van brandjesbestrijding naar vooruit plannen.

Als ik terug zou kunnen gaan en mijn vroegere zelf zou kunnen adviseren, zou ik zeggen: Wacht niet op een crisis om je aanpak te heroverwegen. Investeer in het juiste gereedschap, reken op deskundige ondersteuning en beschouw elke stillegging als een kans om de microbiologische veerkracht van je faciliteit te versterken.

*Bij gebruik volgens de instructies op het etiket werken Ecolab Bioquell-systemen met Bioquell waterstofperoxide-sterilisatiemiddel-AQ (EPA-registratienummer: 1677-277). "Een sterilisatiemiddel vernietigt of elimineert alle vormen van microbieel leven in de levenloze omgeving, inclusief alle vormen van vegetatieve bacteriën, bacteriesporen, schimmels, schimmelsporen en virussen" volgens de Federal Regulations Titel 40 Hoofdstuk I Subhoofdstuk E Deel 158 Subdeel W § 158.2203.