Desinfectieproducten die worden gebruikt in een omgeving waar Good Manufacturing Practice (GMP) wordt toegepast, moeten worden gevalideerd om aan te tonen dat ze de typische en verwachte biobelasting tot een aanvaardbaar niveau kunnen terugbrengen.

De FDA Aseptic Processing Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by AsepticProcessing - Current Good Manufacturing Practice van september 2004 stelt: "routinematig gebruikte desinfectieproducten moeten effectief zijn tegen de normale microbiële vegetatieve flora die wordt teruggewonnen uit de productiefaciliteit"¹.

Daarnaast is EudraLex Vol 4. 'De regels voor geneesmiddelen in de Europese Unie' Annex 1 van augustus 2022 stelt:"4.34 Het desinfectieproces moet worden gevalideerd. Validatieonderzoeken moeten de geschiktheid en effectiviteit van desinfectieproducten aantonen in de specifieke manier waarop ze worden gebruikt en op het type oppervlaktemateriaal, of representatief materiaal als dat gerechtvaardigd is, en moeten de vervaltermijnen van bereide oplossingen ondersteunen."²

In 2018 lanceerde Ecolab Life Sciences het Validex™ werkzaamheidsprogramma voor desinfectieproducten. Het Validex™-datapakket biedt een duidelijke en reproduceerbare testmethode voor de evaluatie van desinfectieproducten voor gebruik in farmaceutische cleanrooms. Het programma is ontworpen om te zorgen voor een geschikte methode en acceptatiecriteria voor de sector die wereldwijd kunnen worden gebruikt. De methode werd vervolgens gebruikt om een uitgebreide dataset te ontwikkelen met behulp van relevante microflora en oppervlakken in cleanrooms.

De Validex™-aanpak vermindert de complexiteit en helpt farmaceutische fabrikanten efficiënter te worden door specifieke begeleiding te bieden met betrekking tot de validatieprocessen van desinfectieproducten in cleanrooms.

De Validex™-methodologie is gebaseerd op de principes van de standaard 'Europese Norm' (EN) methode EN 13697. Dit is een kwantitatieve test3 voor niet-poreuze oppervlakken, ontwikkeld door het Europees Comité voor Normalisatie (CEN - Comité Européen de Normalization). CEN Technical Committee 216 produceert geharmoniseerde normen en testmethoden voor de beoordeling van de werkzaamheid van desinfectieproducten en antiseptica.

Deze 'Europese Norm'-methoden (EN) worden op grote schaal gebruikt en geaccepteerd in Europa en de PIC/S-lidstaten bij de validatie van desinfectieproducten voor cleanrooms, maar zijn niet specifiek ontworpen voor de farmaceutische sector.

Om dit te illustreren: EN 13697, de testmethode die gewoonlijk wordt gebruikt om desinfectieproducten voor cleanrooms te valideren en misschien wel een van de meest relevante methodologieën is, is eigenlijk bedoeld om de 'activiteit van chemische desinfectieproducten die worden gebruikt in voeding, en op industrieel, huishoudelijk en institutioneel gebied' aan te tonen. Dit soort omgevingen hebben doorgaans heel andere niveaus van vervuiling, biobelastingniveaus en microflora dan die welke doorgaans in een cleanroomomgeving worden aangetroffen.

Vanwege het ontbreken van een specifieke testmethode voor de farmaceutische sector, is de Validex™-methode ontwikkeld met het oog op deze behoefte, waarbij parameters zijn toegepast die geschikt zijn voor de validatie van desinfectiemiddelen voor cleanrooms en de criteria van de United States Pharmacopeia Chapter 1072 'Disinfectants and Antiseptics' (USP<1072>)⁴. Bij de ontwikkeling van Validex™ is ook rekening gehouden met variatie in verschillende regionale normen, zoals de EN-methoden en AOAC/ASTM, die variatie in organismenstammen, biocide- en inoculumvolumes en de grootte van het testoppervlak omvatten. Meer informatie over het Validex™-programma is te vinden in het nummer van november 2019 van het Cleanroom Technology-artikel 'Call for a global disinfectant standard'⁵.

Hoewel er een wettelijke verplichting is voor eindgebruikers om desinfectieproducten die in cleanrooms worden gebruikt te valideren, zijn er geen richtlijnen over welke specifieke methodologie moet worden gebruikt. Veel eindgebruikers kiezen ervoor om aangepaste versies van de EN-standaardmethoden te gebruiken, omdat deze goed ontworpen en robuust zijn. Ze kiezen er ook voor om acceptatiecriteria te gebruiken die de vereisten van de farmaceutische sector weergeven, zoals die in USP <1072>.

Het gebruik van aangepaste normen voor methoden voor werkzaamheid van desinfectieproducten is een erkende benadering, die algemeen wordt aanvaard door de regelgevers. Dezelfde aanpak is gevolgd bij de ontwikkeling van het Validex™-programma van Ecolab.

Na de introductie van Validex™ en na 6 jaar van succesvolle implementatie in een breed scala van Life Sciences-sectoren, heeft Ecolab het datapakket verder ontwikkeld met de beoordeling van desinfectiedoekjes.

De integratie van mechanische actie (vegen) in de testmethode is belangrijk, aangezien desinfectieproducten die in de cleanroom worden gebruikt, meestal worden aangebracht met een vorm van dweilen of vegen. In 2015 werd een nieuwe methode EN 16615 geïntroduceerd: Kwantitatieve niet-poreuze oppervlaktetest met mechanische werking⁶ voor doekjes die in de medische sector worden gebruikt om de werkzaamheid van desinfectieproducten en het effect van mechanische actie op deze efficiëntie aan te tonen.

In augustus 2022 werd de update van EudraLex Vol.4 Annex 1 gepubliceerd. Hierin werden eindgebruikers opgedragen desinfectieproducten te valideren 'op de specifieke manier waarop ze worden gebruikt'. Als gevolg hiervan is deze methode een populaire keuze geworden voor de validatie van desinfectieproducten voor cleanrooms.

In 2020 werd EN 16615 opgenomen in het European Chemicals Agency (ECHA) Technical Agreement for Biocides v2.2⁷ als de aanbevolen methode voor het testen van de werkzaamheid van desinfectieproducten die in de praktijk worden toegepast via dweilen en vegen. Ondanks deze goedkeuring bleef de EN 16615-norm in de eerste plaats ontworpen om de toepassing van dweilen te beoordelen en maakt gebruik van een zwaar, gestandaardiseerd toepassingsgewicht (2,4 kg) om de druk na te bootsen die wordt uitgeoefend bij het gebruik van deze techniek. Omdat gewichtstoepassing (druk) geen gemeenschappelijke factor is die wordt beoordeeld bij de evaluatie van de werkzaamheid van biocidedoekjes, is deze factor ook onderzocht bij de verdere ontwikkeling van Validex™ om een veegbeweging te beoordelen. Uit het werk bij de ontwikkeling van de methode bleek dat een zwaardere toepassingsdruk het waargenomen niveau van microbiële doding verhoogde. Om deze reden is voor de Validex™-methode een lichter, geschikter gewicht vastgesteld om het handvegen weer te geven, dat zowel voor dweilen als voor vegen kan worden gebruikt.

Zoals reeds aangestipt, en in overeenstemming met andere EN-normen, is EN 16615 niet specifiek ontworpen voor de farmaceutische sector. Als gevolg hiervan omvat de standaardmethodologie een hoge initiële biobelasting (beginnend inoculum) en dicteert het vegen in een bidirectionele beweging. Hoewel EN 16615 als representatiever kan worden beschouwd voor de toepassing van desinfectieproducten in de 'echte wereld', zijn de best practice toepassingstechnieken die doorgaans in de cleanroomomgeving worden gebruikt, niet opgenomen in de methodologie ervan.

De nieuwe validatiemethode voor desinfectiedoekjes van Ecolab is speciaal ontwikkeld voor cleanrooms. De Validex™-veegmethode maakt gebruik van de best practice applicatietechniek voor de cleanroom (unidirectioneel overlappend vegen). Andere factoren die zijn beoordeeld tijdens de ontwikkeling van de methode, ontworpen om cleanroomtechnieken beter weer te geven, zijn onder meer optimale vouwen, lagen, druk en verzadiging van doekjes. De methode van Ecolab is ook ontwikkeld om de verwijdering en verplaatsing van organismen te beoordelen, evenals het doden ervan (logreductie).

In combinatie met de microbiële werkzaamheidsbeoordeling is het belangrijk om rekening te houden met de validiteit van de testmethoden. Een van de veelvoorkomende valkuilen die kunnen leiden tot een ineffectieve evaluatie van de werkzaamheid is het niet aantonen hoe bepaalde fasen van een testmethode de levensvatbaarheid en detectie van microben kunnen beïnvloeden. Zonder ondersteunende methodevalidatie is het niet altijd mogelijk om zeker te stellen dat de gedetecteerde microbiële logreductie alleen te wijten is aan de werkzaamheid van biociden, of aan stappen binnen de testmethode zelf die dit resultaat kunnen beïnvloeden.

De meeste testmethoden, waaronder de EN-normen en Validex™, omvatten bijvoorbeeld een fase van inenting van organismen op een oppervlak dat vervolgens wordt gedroogd voordat het biocide wordt toegepast. Inzicht in de impact van deze droogstap is van cruciaal belang om ervoor te zorgen dat er voldoende levensvatbare organismen op het testoppervlak achterblijven om de gewenste logreductie aan te tonen, maar ook om ervoor te zorgen dat de organismen niet alleen door dit proces worden gedood in plaats van door het effect van het desinfectieproduct dat vervolgens wordt aangebracht.

Het niveau van de startinoculum en de droogomstandigheden zijn beoordeeld en ontwikkeld voor Validex™ om ervoor te zorgen dat een geldige en herhaalbare test kan worden bereikt. Verdere testvaliditeit omvat de beoordeling van een neutralisator die in staat is de werking van het biocide te stoppen na de gevalideerde contacttijd zonder enig toxisch effect op het testorganisme te veroorzaken - allemaal overwegingen die bij de ontwikkeling van Validex™ zijn gemaakt.

Met een combinatie van zowel niet-mechanische als mechanische actie (vegen) biedt het Validex™-programma een uitgebreide dataset, waarbij gebruik wordt gemaakt van een breed scala aan veelvoorkomende cleanroomoppervlakken en microbiologische flora, zoals samengevat in figuur 1.0.